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　　变更及其审计缺陷分析 2019.12 苏州 目 录 1、GMP对变更的规定 2、变更管理 3、审计中的变更缺陷 4、如何完善 变更范围：厂房、设施、设备、物料、配方、工艺、程序、方法、 标准、人员、文件… 变更控制：对变更进行审核的管理系统，确保变更对象处于验证 状态。 变更是主动性的改变 （临时变更） 可能会导致产品质量变化 质量方针：持续改进 1、GMP对变更的规定 第十条ꢀ药品生产质量管理的基本要求： ꢀ（二）生产工艺及其重大变更均经过验证； 第二十三条ꢀ质量管理负责人 ꢀ（二）主要职责： ꢀꢀ5.审核和批准所有与质量有关的变更； 第一百零四条ꢀ物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并 经质量管理部门批准后方可采购。 第一百二十三条ꢀ印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施， 确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版 印刷模版并予以销毁。 1、GMP对变更的规定 第一百四十二条ꢀ当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与 药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、 生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必 要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第一百六十二条ꢀ质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考 察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。 1、GMP对变更的规定 第一百八十一条ꢀ操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本 号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准 人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。 第一百八十三条ꢀ下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和 结果应当有记录： （七）变更控制； 第二百二十三条ꢀ （二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： 2.检验方法需变更的； 1、GMP对变更的规定 • 第二百三十条ꢀ产品的放行应当至少符合以下要求： （一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保 证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各 项内容： ꢀꢀ4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理 部门批准的变更已得到批准； ꢀꢀ5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和 审核； 1、GMP对变更的规定 • 第二百三十六条ꢀ某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增 加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列 入稳定性考察。 • 第四节ꢀ变更控制（专门章节） • 第二百四十条ꢀ企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品 质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的 变更应当在得到批准后方可实施。 1、GMP对变更的规定 • 第二百四十一条ꢀ应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、 质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、 生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。 质量管理部门应当指定专人负责变更控制。 • 第二百四十二条ꢀ变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。 企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度 将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额 外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。 1、GMP对变更的规定 • 第二百四十三条ꢀ与产品质量有关的变更由申请部门提出后， 应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理 部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。 • 第二百四十四条ꢀ改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、 生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时， 还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。 如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变 更实施后生产的药品进行稳定性考察。 1、GMP对变更的规定 • 第二百四十五条ꢀ变更实施时，应当确保与变更相关的文件 均已修订。 • 第二百四十六条ꢀ质量管理部门应当保存所有变更的文件和 记录。 • 第二百五十三条ꢀ企业应当建立实施纠正和预防措施的操作 规程，内容至少包括： （五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当 予以记录； 1、GMP对变更的规定 • 第二百六十六条ꢀ年度回顾分析应当有报告。 ꢀ企业至少应当对下列情形进行回顾分析： ꢀ（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商 的原辅料； ꢀ（五）生产工艺或检验方法等的所有变更； ꢀ（六）已批准或备案的药品注册所有变更； ꢀ（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应 当完成的工作情况； 1、GMP对变更的规定 • 第二百七十九条ꢀ委托生产或委托检验的所有活动，包括 在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生 产许可和注册的有关要求。 2、变更管理 • 变更都应该经过以下程序： ► 变更申请（提交申请书，质量保证部受理并确认评估团队）； ► 变更评估（根据变更评估结果，确认可否变更，可以变更的， 制定行动计划） ► 变更批准 ► 变更的执行 ► 变更效果评估 ► 变更关闭 2、 3、审计中的变更缺陷 1）应该发起变更而未发起 2）变更类别分类不准，应验证、备案而未实施3）无变更记 录，或填写不完整 4）变更风险评估不全面、不合理 5）履行变更后内部沟通不畅，实施不及时、不完整，导致偏 差 6）未通知客户 7）变更后的管控：效果跟踪评价、年度回顾 3、审计中的变更缺陷 • 1）企业AAAA颗粒生产批量由5万袋变更为48万袋，提取设 备变更前使用一个提取罐，目前使用四个提取罐生产，未进 行变更控制，且未对变更的批量进行风险评估和工艺验证。 现场检查时固体制剂车间AAAA颗粒制粒（批号161203） 批生产指令为：计划批量30.6万袋，与工艺规程规定的批量 48万袋不符，未进行相关的变更管理。 3、审计中的变更缺陷 • 2）2016年7月，BBB颗粒（0.125g规格）的投料损耗增投 值从1%变为3%，投料量由101%调整至103%，未执行变 更控制程序。企业解释因YL-44-1607006批BBB原料粒度 变化导致过筛损耗增大，故增加投料量，但整改措施不足， 未考虑加强对BBB原料的质量控制。 3、审计中的变更缺陷 • 3）生产部经理XXX为企业备案生产负责人于2016年7月底 离职，企业未按要求进行变更备案。2016年8月9日企业免 去XXX职务，任命CC为生产部副经理，暂代生产部经理职责， 但记录显示CC实际于2016年8月1日已行使该职责进行生产 管理工作。 • 4）该企业于2015年11月对DDDD注射液生产批量放大及 工艺时限延长等变更开展了两批（批号：151101、151102） 工艺验证工作，验证批次不足，验证参数覆盖不全。 3、审计中的变更缺陷 • 5）该企业生产的EE注射液(批号20150502)寄 存于XX药品经营公司；因包材变更试生产的EE注射液(批 号样品存放于废弃的杂物间，无任何标识。上述 情况未见相关记录。 • 6）关键岗位人员（如灭菌和灌装岗位）变更没有按变更控制 进行管理。（240） 4、如何完善 • 建立完善的制度 • 执行 • 审核 • 跟进 • 回顾、参考 • 培训、SME 变更 偏差 CAPA Q A